Nos travaux - Retard mental
Caractérisation moléculaire d'une translocation équilibrée t(10;13) chez une fille avec RM sévère et hypotonie majeure.
Nous avons caractérisé une translocation équilibrée de novo identifiée chez une patiente présentant un retard mental sévère et une hypotonie majeure. La patiente n'est pas épileptique, sa vitesse de conduction nerveuse et son électromyogramme sont normaux ainsi que ses EEG et IRM. La caractérisation moléculaire de la translocation nous a révélé l'interruption du gène ATP8A2 sur le chromosome 13. Ce gène code pour une protéine de fonction inconnue. Des analyses préliminaires révèlent que ce gène n'est exprimé que dans le cerveau, ce qui en fait un excellent candidat pour être responsable du phénotype de la patiente (Cacciagli et al. 2010).
Isolement et caractérisation d'un nouveau gène candidat pour le retard mental lié au chromosome X.
Nous avons étudié, en collaboration avec nos collègues du centre de génétique humaine de Gerpine en Belgique (Dr Lionel van Maldergem), une famille dans laquelle ségrège une inversion péri-centrique du chromosome X. Les hommes porteurs de l'inversion sont atteints d'un retard mental profond. Nous avons montré que cette inversion casse un nouveau gène, KIAA2022, qui n'est plus exprimé dans les cellules des patients. Ce gène est très fortement exprimé dans le cerveau foetal (Cantagrel et al., 2004). Nous avons caractérisé l'expression de ce gène et montré qu'il est exprimé fortement pendant le développement et dans les neurones post-mitotiques (Cantagrel, Haddad et al. 2009).
Définition clinique du phénotype associé aux mutations du gène de l'oligophrenine-1 (OPHN1).
La première mutation dans le gène de l'oligophrenine (OPHN1) a été identifiée en 1998 dans une famille de retard mental non spécifique. Depuis cette date, notre groupe et un groupe allemand ont montré que des mutations dans ce gène sont associées à un retard mental syndromique avec hypoplasie cérébelleuse (Philip et al, 2003 ; Bergmann et al, 2003). Cette découverte a été confirmée à l'occasion du ré-examen clinique de la première famille chez laquelle des anomalies similaires ont été documentées à l'IRM. Un examen attentif des différents individus atteints nous a conduit à proposer une meilleure définition du phénotype clinique associé aux mutations dans le gène OPHN1. Les éléments neuroradiologiques sont identiques chez tous les hommes atteints : hypoplasie cérébelleuse prédominante au niveau du vermis inférieur, une atrophie corticale et une dilatation ventriculaire variable. Le retard mental est constant, généralement modéré (QI aux alentours de 50), prédominant sur le langage. Il n'y a pas d'ataxie associée sauf dans une famille. Un strabisme est présent dans trois familles ainsi qu'une subtile dysmorphie faciale. Toutes les mutations sont des non-sens ou de petites délétions qui perturbent le cadre de lecture. Nous n'avons pas observé de mutation récurrente ce qui nous conduit à proposer une analyse de la totalité du gène chez les patients (Chabrol et al., 2005).
Caractérisation moléculaire d'une translocation équilibrée t(5;18) chez une fille avec RM modéré.
En collaboration avec nos collègues libanais (équipe d'André Megarbané), nous avons caractérisé (Haddad et al. 2009) une translocation équilibrée de novo identifiée chez une patiente présentant un retard mental modéré et des signes dysmorphiques. Nous avons cloné les points de cassure du remaniement mais n'avons pas pu identifier un gène candidat pour ce phénotype.
Caractérisation moléculaire d'une translocation équilibrée t(13;15) chez une fille avec RM modéré et surdité bilatérale.
Nous avons caractérisé une translocation équilibrée de novo identifiée chez une patiente présentant un retard mental modéré et une surdité bilatérale. La caractérisation moléculaire de la translocation nous a révélé l'interruption d'un gène sur le chromosome 15. Ce gène code pour une protéine de fonction inconnue. Des analyses préliminaires révèlent que ce gène est fortement exprimé dans le cerveau foetal ce qui en fait un excellent candidat pour être responsable du phénotype de la patiente. Des études complémentaires sont en cours.