- Translocations équilibrées et phénotypes anormaux : quelle est la relation ?
- Gènes de retard mental liés au chromosome X : bilan 2007.
- Un décours biphasique pour les défauts synaptiques chez la souris "Rett".
Nous avons décrit un locus pour la polymicrogyrie bilatérale périsylvienne grâce à une analyse de liaison effectuée avec cinq familles (Villard et al., 2002). Les résultats de l'analyse placent la région critique en Xq28 (Z=3.08 en Xq28, distal au marqueur DXS8103). Il est donc probable que cette région du chromosome X humain contienne un gène nécessaire à l'organisation corticale normale. La recherche d'anomalies moléculaires dans les gènes de la région critique est toujours en cours.
Les développements récents de la technique des puces ADN permettent d'atteindre une résolution exceptionnelle pour identifier des remaniements chromosomiques de petite taille chez certains patients (en particulier ceux qui présentent une malformation du cortex cérébral). Plusieurs séries d'expériences ont été réalisées dans notre équipe en utilisant les puces "CGH" de la société Agilent Technologies. Cet outil permet d'atteindre une résolution moyenne de 9 kilobases. Plusieurs remaniements ont été identifiés chez des patients présentant une malformation corticale. Des analyses plus fines visant à déterminer le statut de ces remaniements et l'impact sur l'expression des gènes concernés est en cours.
Nous avons étudié l'ADN d'un patient présentant une anomalie de l'organisation corticale à type de polymicrogyrie et d'hétérotopie nodulaire. La présence d'une translocation chromosomique équilibrée chez ce patient nous a permi de mettre en évidence la rupture du gène NHEJ1 (aussi appelé Cernunnos et XLF) dans la région 2q35 (Cantagrel et al. 2007). Le gène NHEJ1 a été identifié très récemment par deux autres équipes comme le gène responsable d'un déficit immunitaire associé à une microcéphalie ( Ahnesorg et al. 2006 , Buck et al. 2006). Grâce à la PCR quantitative, nous avons pu montrer qu'un transcrit tronqué du gène NHEJ1 est présent dans les cellules du cas étudié dans l'équipe. Ceci suggère un potentiel effet dominant négatif qui pourrait perturber l'organisation du cortex cérébral. En collaboration avec Susan Lindsay et Steven Lisgo de l'HDBR, nous avons étudié l'expression de NHEJ1 pendant le développement humain et montré que le gène s'exprime surtout dans la zone ventriculaire et sous-ventriculaire de l'embryon en cours de développement. Chez l'adulte, le gène est surtout exprimé dans le cortex cérébral et le cervelet. L'association entre une forme tronquée de NHEJ1 et la polymicrogyrie suggère que le gène pourrait avoir un rôle dans le développement du cortex cérébral humain en plus de son rôle récemment décrit dans le système immunitaire.