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L’hétérotopie nodulaire périventriculaire (PNH) est une malformation du cortex cérébral, qui survient au cours de la migration neuronale et qui se caractérise par l’apparition dans une localisation inadéquate de nodules de neurones hétérotopiques. Cette malformation est facilement décelable à l’IRM et peut se présenter sous une forme diffuse ou localisée (entre la zone sous-épendymale et la zone sous-corticale du cerveau) et toucher un ou les deux hémisphères cérébraux. Sur le plan clinique et de la même manière chez les enfants et les adultes, l’hétérotopie nodulaire périventriculaire est associée à de l’épilepsie et parfois à une déficience mentale plus ou moins sévère. La sévérité du phénotype observé chez les patients serait, d’après certaines études, proportionelle au nombre et la taille des nodules hétérotopiques.
Au contraire de la lissencéphalie pour laquelle la vaste majorité des neurones est capable de migrer normalement (bien que vers une destination erronée), certains neurones des patients présentant une hétérotopie ne sont pas capables de migrer correctement.A ce jour, deux gènes ont été identifiés comme responsables d’hétérotopies nodulaires périventriculaires :
- le gène FLNA, localisé en Xq28, dont les mutations sont à l’origine d’une forme classique d’hétérotopie nodulaire périventriculaire bilatérale (BPNH) liée au chromosome X (Fox et al., 1998).
- le gène ARFGEF2, en 20q13.1, qui est responsable d’une forme autosomique récessive de BPNH associée à une microcéphalie (Sheen et al., 2004).
Un autre locus a été identifié sur le chromosome 5 mais le gène en cause n'a pas encore été identifié.
La plupart des mutations dans le gène de la filamine A (ou filamine 1) (FLNA/FLN1) sont létales chez les sujets de sexe masculin. Cela suggère que la protéine FLNA a une fonction essentielle pendant le développement embryonnaire. Plusieurs cas de garçons présentant une mutation dans ce gène ont été rapportés (Guerrini et al., 2004) mais toutes les mutations sont supposées préserver en partie la fonction de la protéine (aucune mutation nulle n'a été identifiée dans ces cas). Le gène FLNA code pour une protéine de 280 kD qui est essentielle pour la formation du cytosquelette d'actine. Elle pourrait être nécessaire pour que les cycles de polymérisation/dépolymérisation puissent se succéder au cours des processus de migration cellulaire. Bien que la protéine FLNA soit exprimée de façon ubiquitaire, le phénotype des patients est principalement neuronal et il n'implique pas 100% des cellules. Il est donc probable qu'il existe un processus de compensation, peut-être dû à un autre membre de la famille des filamines : la filamine B (FLNB). Les deux protéines sont effectivement très homologues et elles peuvent former des homo- et des hétérodimères (Sheen et al., 2002). Qui plus est, ces deux protéines sont co-exprimées dans le système nerveux central.
On sait depuis peu que des mutations dans le gène FLNA provoquent également quatre autre maladies génétiques liées au chromosome X à la fois chez des hommes et chez des femmes ( Robertson et al. 2003 , Robertson et al. 2006) : le syndrome otopalatodigital de type 1 et de type 2, la dysplasie frontométaphysaire et le syndrome de Melnick-Needles. Le phénotype des patients est très différent des cas classiques d'hétérotopie nodulaire périventriculaire. Toutes les mutations à l'origine de ces pathologies sont des mutations qui préservent le cadre de lecture du transcrit FLNA à l'inverse de ce qui est observé dans l'hétérotopie nodulaire.
Les mutations dans le gène codant pour l'ADP-ribosylation factor guanine nucleotide exchange factor 2 (ARFGEF2) en 20q13.1 sont responsables d'une forme autosomique récessive d'hétérotopie nodulaire périventriculaire. Tous les patients connus pour l'instant ont également une microcéphalie. Ce type de malformation semble donc impliquer non seulement les phénomènes de migration mais également les phénomènes de prolifération des neuroblastes. La protéine ARFGEF2 code pour une protéine appelée (brefeldin-A inhibited GEF2 protein, ou BIG2) qui est impliquée dans le transport vésiculaire intracellulaire (Islam et al. 2007).