Thérapie génique pour les "MECP2-pathies"
Notre unité bénéficie, sous la responsabilité du Pr. Nicolas Lévy (directeur d'unité) d'un programme stratégique de l'Association Française contres les Myopathies (AFM). Ce programme soutien la réalisation de projets de recherche et de développement thérapeutique pour plusieurs maladies génétiques.
Dans ce cadre, nous allons mettre en place un essai de correction, par thérapie génique, des déficits observés chez la souris Mecp2-déficiente. Ce programme sera réalisé en collaboration avec l'équipe de Martine Barkats à l'Institut de Myologie et utilisera des vecteurs adénoviraux.
Revenez visiter régulièrement ces pages pour avoir des nouvelles du programme qui débutera à la rentrée 2010.
Le programme RETTCURE 2009-2011
Développement de nouveaux traitements pour le syndrome de Rett.
Le programme RettCure est un projet financé par l'Agence Nationale de la Recherche
(ANR) à hauteur de 500.000 € pour la période 2009-2011.
Ce programme associe notre équipe et la société TARGEON, qui développe de nouveaux composés chimiques actifs sur le système nerveux central.
L'objectif du programme RettCure est de développer de nouveaux traitements pour les symptômes respiratoires et moteurs du syndrome de Rett. La société TARGEON est chargée de synthétiser et choisir les molécules candidates et notre équipe traite les souris modèle du syndrome de Rett et évalue l'amélioration des signes cliniques de ces animaux après traitement. Si une molécule montre des effets significativement positifs dans ces essais pré-clinique, l'objectif sera de transférer ces résultats vers un essai clinique de phase II dès que possible.
Il est possible de corriger une partie du phénotype respiratoire chez l'animal
Nous avons démontré qu'il est possible de traiter en partie les troubles respiratoires en proposant une intervention
pharmacologique appropriée
(Roux et al., 2007).
L'administration de désipramine chez la souris permet de corriger partiellement les anomalies respiratoires.
Depuis que notre laboratoire a démontré l'existence d'anomalies bioaminergiques dans un modèle animal du syndrome de Rett, nous tentons de développer des approches pharmacologiques qui permettraient de soulager certains des signes cliniques et en particulier les troubles respiratoires qui provoquent plus d'un quart des décès dans cette maladie. Nous avons utilisé la désipramine car il s'agit de l'inhibiteur de recapture de la noradrénaline le plus spécifique. Nous avons traité arbitrairement les animaux malades lorsqu'ils commencaient à montrer un nombre d'apnées par heure largement anormal (fixé à 100 dans notre étude). Cette période correspond à peu près au moment où l'on observe le déficit maximal du nombre de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase. Les animaux ont été divisés en deux groupes, le premier a été traité avec un placebo et le second avec de la désipramine. Dans le groupe placebo, les apnées continuent à augmenter jusqu'à entrainer la mort de l'animal environ deux semaines plus tard (D+14, voir ci-dessous). Dans le groupe traité avec la désipramine, la respiration est stabilisée et le nombre d'apnée est très largement inférieur à celui du groupe placebo (-75% après trois jours de traitement). Ce rythme peut être maintenu pendant environ 5 semaines.
Le traitement utilisé restaure un nombre normal de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase.
Notre protocole entraîne également la correction partielle des anomalies cellulaires qui sont observées dans ce modèle ce qui indique un certain degré de réversiblité, un élément particulièrement important pour les malades. Nous savons désormais que les neurones ne sont pas éliminés par apoptose et que le traitement par la désipramine n'induit pas de prolifération cellulaire. Nous avons donc émis l'hypothèse que nous détectons moins de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase chez les animaux malades parce que ces cellules perdent leur phénotype. Pour tester cette hypothèse, nous avons compté les neurones TH+ après deux semaines de traitement par la désipramine. Le traitement n'entraine aucune modification du nombre de neurones TH+ chez les contrôles sauvages. Par contre, le traitement de deux semaines ramène le nombre de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase à un niveau comparable à celui des animaux normaux.
La durée de vie des animaux traités augmente significativement.
Nous avons mesuré la durée de vie maximale des animaux traités par la désipramine. Nous avons appliqué le même protocole que précédemment mais nous avons poursuivi le traitement aussi longtemps que possible, jusqu'à la mort des animaux traités. Le premier groupe d'animaux n'a pas reçu de traitement est a eu une durée de vie d'environ 57 jours. Le second groupe a été traité par un placebo et sa durée de vie est similaire. Par contre, un troisième groupe a été traité par la désipramine et les animaux ont survécu jusqu'à 91 jours +/- 11 jours. Ces chiffres représentent une augmentation de près de 50% de la durée de vie des animaux traités.
Mise en place d'un essai clinique de phase II pour tenter de traiter les troubles respiratoires.
Ces travaux sont à la base d'un essai clinique de phase II qui a débuté en février 2009 sous la promotion de l'Assistance Publique Hôpitaux de Marseille. Ils constituent le premier exemple d'application thérapeutique issus de la recherche fondamentale sur le modèle animal du syndrome de Rett.
L'essai clinique est coordonné par le Professeur Josette Mancini du service de Neurologie Pédiatrique de l'Hôpital d'Enfants de la Timone. ll s'agit d'étudier les effets de la désipramine sur les paramètres neuro-végétatifs de l’enfant souffrant de syndrome de Rett.