Il est possible d'intervenir chez l'animal pour corriger une partie du phénotype respiratoire
Nous avons récemment démontré qu'il est possible de traiter en partie les troubles respiratoires en proposant une intervention
pharmacologique appropriée
(Roux et al., 2007).
L'administration de désipramine chez la souris permet de corriger partiellement les anomalies respiratoires.
Depuis que notre laboratoire a démontré l'existence d'anomalies bioaminergiques dans un modèle animal du syndrome de Rett, nous tentons de développer des approches pharmacologiques qui permettraient de soulager certains des signes cliniques et en particulier les troubles respiratoires qui provoquent plus d'un quart des décès dans cette maladie. Nous avons utilisé la désipramine car il s'agit de l'inhibiteur de recapture de la noradrénaline le plus spécifique. Nous avons traité arbitrairement les animaux malades lorsqu'ils commencaient à montrer un nombre d'apnées par heure largement anormal (fixé à 100 dans notre étude). Cette période correspond à peu près au moment où l'on observe le déficit maximal du nombre de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase. Les animaux ont été divisés en deux groupes, le premier a été traité avec un placebo et le second avec de la désipramine. Dans le groupe placebo, les apnées continuent à augmenter jusqu'à entrainer la mort de l'animal environ deux semaines plus tard (D+14, voir ci-dessous). Dans le groupe traité avec la désipramine, la respiration est stabilisée et le nombre d'apnée est très largement inférieur à celui du groupe placebo (-75% après trois jours de traitement). Ce rythme peut être maintenu pendant environ 5 semaines.
Le traitement utilisé restaure un nombre normal de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase.
Notre protocole entraîne également la correction partielle des anomalies cellulaires qui sont observées dans ce modèle ce qui indique un certain degré de réversiblité, un élément particulièrement important pour les malades. Nous savons désormais que les neurones ne sont pas éliminés par apoptose et que le traitement par la désipramine n'induit pas de prolifération cellulaire. Nous avons donc émis l'hypothèse que nous détectons moins de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase chez les animaux malades parce que ces cellules perdent leur phénotype. Pour tester cette hypothèse, nous avons compté les neurones TH+ après deux semaines de traitement par la désipramine. Le traitement n'entraine aucune modification du nombre de neurones TH+ chez les contrôles sauvages. Par contre, le traitement de deux semaines ramène le nombre de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase à un niveau comparable à celui des animaux normaux.
La durée de vie des animaux traités augmente significativement.
Nous avons mesuré la durée de vie maximale des animaux traités par la désipramine. Nous avons appliqué le même protocole que précédemment mais nous avons poursuivi le traitement aussi longtemps que possible, jusqu'à la mort des animaux traités. Le premier groupe d'animaux n'a pas reçu de traitement est a eu une durée de vie d'environ 57 jours. Le second groupe a été traité par un placebo et sa durée de vie est similaire. Par contre, un troisième groupe a été traité par la désipramine et les animaux ont survécu jusqu'à 91 jours +/- 11 jours. Ces chiffres représentent une augmentation de près de 50% de la durée de vie des animaux traités.
Mise en place d'un essai clinique de phase II pour tenter de traiter les troubles respiratoires.
Ces travaux sont à la base d'un essai clinique de phase II qui devrait commencer à l'été 2008 sous la promotion de l'Assistance Publique Hôpitaux de Marseille. Ils constituent le premier exemple d'application thérapeutique issus de la recherche fondamentale sur le modèle animal du syndrome de Rett.
L'essai clinique est coordonné par le Professeur Josette Mancini, chef du service de Neurologie Pédiatrique de l'Hôpital d'Enfants de la Timone. ll s'agira d'étudier les effets de la désipramine sur les paramètres neuro-végétatifs de l’enfant souffrant de syndrome de Rett. Il s'agit d'une première mondiale pour le syndrome de Rett puisqu'aucun essai clinique issu des travaux de recherche fondamentale sur le modèle animal n'a encore vu le jour ailleurs.