Généralités - Syndrome de Rett
Signes cliniques
Le syndrome de Rett a été décrit pour la première fois en 1966 par Andréas Rett (Rett, 1966). Ce syndrome représente environ 2 à 3% de l’ensemble cas de retard mental sévère et 10% des cas de retard mental profond chez les femmes. En dépit de ces chiffres importants, les mécanismes physiopathologiques à l’origine du syndrome restent très obscurs. Au point de vue clinique, les filles atteintes présentent un développement normal inutero et pendant les 6 à 18 premiers mois après la naissance. Leur développement est ensuite ralenti, puis s’arrête. Il se produit une période de régression rapide au cours de laquelle les acquisitions éventuelles vont être perdues (langage, marche). Une démence sévère s’installe alors et l’on assiste à une chute très nette de la taille du périmètre crânien traduisant un arrêt brutal dans le développement du cerveau (installation d’une microcéphalie acquise). Des problèmes supplémentaires sont rencontrés chez les patientes (Rett Syndrome Diagnostic Criteria Working Group, 1988), entre autres : scoliose, spasticité, anomalies du rythme respiratoire pouvant être sévères (épisodes d’apnée et d’hyperventilation), épilepsie, problèmes de circulation sanguine.
Génétique
Une origine génétique au syndrome de Rett a été suspectée très tôt à cause de trois raisons principales (Zoghbi, 1988) :
- seules les filles sont atteintes
- il existe de rares cas familiaux avec transmission maternelle
- le phénotype chez des jumelles monozygotiques est concordant
L’hypothèse que cette pathologie puisse être une pathologie dominante liée au chromosome X avec létalité chez les garçons a été renforcée par le fait qu’ont été décrits plusieurs cas de garçons à l’intérieur de familles Rett avec une encéphalopathie gravissime conduisant à la mort dans la première année de vie (Schanen et al., 1998). Des analyses de localisation génétique ont pu être réalisées grâce à l’existence une dizaine de cas familiaux (avec au moins deux filles atteintes dans la même famille). Une cartographie d’exclusion dans ces familles a alors montré que la seule région pouvant contenir le gène responsable était située à l’extrémité du bras long du chromosome X (Xq28) (Schanen et al., 1997 ; Sirianni et al., 1998).
Chromosome X humain.
Identification du gène MeCP2
Une recherche systématique d’anomalies dans les gènes de cette région a été entreprise et à l’automne 1999, des mutations ont été identifiées
chez 30% des patientes Rett dans le gène MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2)
(Amir et al., 1999). Depuis, une mutation dans ce gène a été retrouvée
chez plus de 95% des patientes. Plus de 500 mutations sont actuellement décrites dans la littérature.
Le gène MeCP2 a été identifié pour la première fois chez la souris en 1992 par le groupe de A. Bird
(Lewis et al., 1992). Le gène humain a été
identifié en 1996
(D’Esposito et al., 1996). Il s’étend sur 76 kilobases d’ADN génomique entre les gènes de la kinase associée au récepteur de
l’interleukine (IRAK) et un gène d’opsine (RCP). Il est composé de quatre exons qui sont transcrits du télomère vers le centromère. Le cadre de
lecture a une taille de 1461 nucléotides ce qui correspond à une protéine MeCP2 de 486 acides aminés. Ce gène a une expression
ubiquitaire
(Reichwald et al., 2000) et il est soumis à l’inactivation du chromosome X.
Début 2005, une forme alternative a été décrite. Elle utilise une initiation de la traduction dans l'exon 1 et ne contient pas l'exon 2.
La protéine ainsi produite a une taille (498 acides aminés) et une extrémité N-terminale (21 acides aminés) légèrement
différente
(Mnatzakanian et al., 2005).
Structure du gène MeCP2 représenté ici avec ses 4 exons. Les deux transcrits codant (avec et sans l'exon 2) sont notés A et B, les flèches indiquent la position des codons d'initiation et de terminaison de la traduction. Les trois sites de polyadénylation sont notés pA1, pA2 et pA3. Ce gène peut donc produire 6 transcrits alternatifs.
Chez la souris, le gène MeCP2 est exprimé à la fois dans l’embryon et chez l’adulte. Cependant le taux d’expression est faible dans les phases précoces du développement (Meehan et al., 1992). Chez l’Homme, il existe trois transcrits de taille différente (1.8 , 7.5 et 10 kb) produits par une utilisation différentielle de sites de polyadénylation dans la région 3’ non traduite. La signification fonctionnelle de ces différentes formes n’est pas connue dans la mesure où ces trois transcrits sont présents dans tous les tissus analysés.
Fonction de la protéine MeCP2
Les études fonctionnelles menées sur la protéine Mecp2 murine ont permis d’obtenir des données importantes concernant sa fonction. MeCP2 fait partie de la famille des protéines capables de reconnaître spécifiquement l’ADN méthylé au niveau des dinucléotides CpG. Ces dinucléotides sont distribués de façon aléatoire dans le génome mais ils sont enrichis dans les régions hétérochromatiniennes (réprimées) des chromosomes ainsi que dans les séquences promotrices de nombreux gènes. Environ 60% des cytosines présentes dans les paires CpG sont méthylées. Il s’agit d’un mécanisme important contribuant à la répression transcriptionnelle à la fois pour la répression stable des régions hétérochromatinisées et pour la répression réversible de l’expression de certains gènes. La méthylation elle-même n’est pas suffisante pour abolir l’activité transcriptionnelle. Il est établi que la mise en place de la répression s’effectue grâce au recrutement de protéines spécialisées au niveau des sites méthylés. Pour une revue, voir Ulrey et al., 2004.
La protéine MeCP2 contient deux domaines fonctionnels : un domaine de fixation aux dinucléotides CpG méthylés (methyl-binding domain ou MBD) et un domaine de répression transcriptionnelle (transcription repression domain ou TRD) ( Nan et al., 1993 ; Nan et al., 1998). Des expériences de co-immunoprécipitation ont montré que MeCP2 est présente in vivo chez la souris dans un complexe protéique contenant le co-répresseur transcriptionnel Sin3A ainsi que les histones déacétylases HDAC1 et HDAC2. MeCP2 permettrait donc la répression de la transcription en se liant aux dinucléotides CpG méthylés et en recrutant les histones déacétylases qui modifieraient alors la structure de la chromatine pour la placer dans une conformation inactive. Le mécanisme admis est schématisé sur la figure ci-dessous :
Mécanisme de répression transcriptionnelle médié par MeCP2. La protéine MeCP2 reconnaît les dinucléotides CpG méthylés (mC). Elle recrute, par l’intermédiaire de son domaine de répression transcriptionnelle, le co-répresseur Sin3A qui se lie aux histones déacétylases (HDAC). La déacétylation des histones induit un changement de la structure de la chromatine qui devient plus compacte et empêche l’accès aux facteurs de transcription. La conséquence de ces évènements est une suppression de l’expression des gènes situés dans l’environnement chromatinien réprimé (d’après Van den Veyver et Zoghbi, 2000).
La recherche des cibles de la protéine MeCP2 n'a pas permi d'identifier de modification majeures de l'expression des gènes en l'absence du produit du gène. Cette absence de modification "globable" de l'activité transcriptionnelle dans les cellules malades est en contradiction partielle avec le rôle supposé de cette protéine. Une étude récente montre que la protéine MeCP2 est capable de réguler le promoteur III du gène du Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), un gène responsable de la synthèse d'une protéine essentielle pour la survie et la croissance de certains types de neurones (Martinowich et al., 2003 ; Chen et al., 2003). Il est donc possible que la protéine MeCP2 ne soit pas un régulateur global de la transcription. Cette protéine pourrait avoir un nombre restreint de cibles dans la cellule et donc un rôle plus subtil que celui qui était initialement envisagé. Une étude plus récente (Horike et al., 2005) montre cependant un situation sensiblement différente. En effet, la protéine Mecp2 pourrait être capable de réprimer la transcription de certains gènes non pas directement comme il est indiqué sur le schéma ci-dessus mais plutôt en les plaçant dans une « boucle » d’ADN inactive. En fait, la protéine pourrait ne pas avoir le rôle simple qu’on lui attribuait initialement : se fixer en amont des gènes à réprimer et empêcher leur expression. Elle semble être capable de reconnaître certaines régions d’ADN spécifiques et contribuer à faire des boucles entre elles. La conséquence de cet isolement dans des boucles serait l’absence d’expression des gènes qui s’y trouvent. Ce qui est intéressant (outre la découverte de cette fonction nouvelle) c’est que l’une de ces boucles contient le gène Dlx5. Or on sait que le gène Dlx5 est important pour que le GABA puisse être synthétisé. Le GABA est un neurotransmetteur qui joue un rôle important dans le cerveau. Une première esquisse pourrait donc être en train d’apparaître reliant Mecp2, boucles d’ADN inactif, gène Dlx5 et neurones (via le GABA).
Mécanisme alternatif par lequel la protéine MeCP2 pourrait exercer son action de répression transcriptionnel. La protéine serait susceptible de reconnaître certains éléments dans l'ADN et de former des boucles d'ADN inactif entre ces éléments. Les gènes contenus dans la boucle ne sont plus exprimés (d'après Horike et al., 2005).
Ces deux mécanismes ne sont pas nécessairement exclusifs. Une revue récente sur ce sujet peut être lue ici (Chadwick et Wade, 2007).