Projet sur les épilepsies néonatales avec "suppression burst pattern"
Contexte
On estime que 10,5 millions d'enfants de moins de 15 ans ont une épilepsie active (Guerrini, 2006) et que l'incidence de ces pathologies est encore plus élevée pendant la première année de vie. Il est généralement admis que le cerveau en cours de maturation, pour des raisons encore peu comprises, est hyperexcitable par rapport à un cerveau adulte. Les épilepsies néonatales constituent un problème majeur de santé publique à cause de leur impact important sur le développement cognitif et l'intégration sociale des enfants qui en sont atteints. La connaissance des causes et de la physiopathologie des épilepsies néonatales a considérablement progressé avec les progrès de la neuroimagerie et des études génétiques. Toutefois, notre connaissance des épilepsies précoces est encore limitée.
Notre projet concerne une forme particulière d'épilepsie néonatale appelée encéphalopathie épileptique précoce avec suppression burst pattern (EESB). Il s'agit d'une forme très rare d'épilepsie qui est caractérisée par :
- un début précoce, avant l'âge de trois mois,
- des myoclonies, des spasmes et des crises focales ou multifocales,
- un tracé EEG spécifique qui est composé de traces discontinues avec des "bursts" d'activité qui durent de 2 à 10 secondes, en alternance avec des périodes de silence qui peuvent durer de 1 à 20 secondes (voir le tracé ci-dessous),
- une encéphalopathie avec un retard important du développement, une maturation neurologique compromise et un taux de mortalité élevé pendant les premières années de la vie.
Cette entité nosologique est appelée syndrome d'Ohtahara, ou épilepsie myoclonique précoce, en fonction des types principaux de crises (spasmes dans le syndrome d'Ohtahara, myoclonies dans l'épilepsie myoclonique précoce), mais distinguer les deux entités s'avère bien souvent difficile.
On observe ces manifestations dans plusieurs pathologies fréquentes, par exemple :
- les lésions anoxo-ischémiques sévères et diffuses pendant la période périnatale,
- certaines malformations corticales comme l'hémimégalencéphalie, la lissencéphalie, la polymicrogyrie diffuse, qui sont facilement mises en évidence grâce à l'IRM.
Notre projet s'intéresse aux cas qui n'ont pas de cause évidente, qui représentent plus de la moitié des cas d'EESB.
Les causes connues
Les patients qui présentent une encéphalopathie épileptique précoce avec "suprression burst pattern" ont des crises précoces et un retard du développement. Ils sont tous soumis à un examen d'imagerie par IRM pour éliminer une éventuelle malformation cérébrale ou des lésions anoxo-ischémiques. Si l'IRM cérébrale est normale, des investigations métaboliques poussées doivent être réalisées pour s'assurer de l'absence d'une maladie métabolique. En effet, plusieurs pathologies de ce type sont associées à l'apparition de suppression burst pattern et doivent impérativement être exclues :
- Epilepsie pyridoxine-dépendante, qui est provoquée par des mutations du gène de l'antiquitine. Cette pathologie très bien connue est caractérisée par une encéphalopathie épileptique précoce avec des myoclonies incessantes. L'EEG met souvent en évidence un tracé suppression burst. L'épilepsie est radicalement améliorée après un traitement avec de la pyridoxine. On retrouve souvent de l'acide pipecolique dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et les urines, le semi-aldéhyde alpha-amino-adipique est augmenté dans les urines.
- Epilepsie pyridoxal-phosphate dépendante, qui est provoquée par des mutations dans le gène de la pyridoxamine 5' phosphate oxidase (PNPO). Cette pathologie est associée à la présence d'acide vanilactique dans les urines, et a des points communs avec les crises pyridoxine-dépendantes.
- Hyperglycinémie non cétogène, qui est provoqué par une déficience qui système de clivage de la glycine (SCG), ce qui conduit à une accumulation de glycine dans le système nerveux central.
- Acidémie D-glycérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique et oligosaccharidose ont été rapportées occasionnellement chez des patients souffrant d'EESB.
Récemment, des mutations dans trois gènes ont été impliquées dans des cas d'EESB :
- des duplications hémizygotes de 33 pb dans l'exon 2 du gène ARX ont été identifiées chez 3 garçons non apparentés qui présentaient un syndrome d'Ohtahara qui a évolué vers un syndrome de West chez deux d'entre eux. Cette mutations dans le gène ARX provoque l'expansion d'une répétition d'alanines de 16 résidus à 27 résidus dans la protéine ARX (Kato et al. 2007). ARX est un gène très important pour le développement des interneurones dans le cerveau en cours de développement, et une expansion de la répétition d'alanines est connue pour provoquer un retard mental et des crises d'épilepsie. Il existe une corrélation entre le génotype et le phénotype : les expansions d'alanine les plus longues provoquent les pathologies les plus sévères.
- Une mutation dans le gène GC1 a été identifiée dans une famille consanguine avec 4 enfants atteints d'EESB. La mutation Pro206Leu a été identifiée chez trois enfants dans le gène SLC25A22 (GC1) (Molinari et al. 2005). L'acide aminé proline en position 206 est très conservé dans les transporteurs du glutamate, ce qui suggère que le changement d'acide aminé identifié chez les individus atteints pourrait perturber le transport du glutamate.
- Chez une fille japonaise avec EESB, une équipe japonaise a identifié une microdélétion hétérozygote de novo du chromosome 9q33.3-q34.11 qui contient le gène MUNC18-1. La recherche de mutations dans ce gène chez 13 autres patients avec un phénotype similaire a permi d'identifier 4 mutations hétérozygotes différentes dans ce même gène MUNC18-1. Toutes les mutations se trouvent dans le coeur hydrophobe de la protéine et elles pourraient provoquer une déstabilisation de la structure de la protéine mutante. Le phénotype se traduit chez les patients par des crises infantiles tonico-cloniques ou tonique, un EEG qui révèle un suppression burst pattern, un retard mental profond et une imagerie par IRM qui révèle une hypomyélinisation mais sans malformation cérébrale (Saitsu et al. 2008).