- Translocations équilibrées et phénotypes anormaux : quelle est la relation ?
- Gènes de retard mental liés au chromosome X : bilan 2007.
- Un décours biphasique pour les défauts synaptiques chez la souris "Rett".
Il est possible de classer les différentes causes génétiques connues en fonction de plusieurs critères. Nous avons arbitrairement choisi de présenter ici les gènes connus en fonction de la classification simplifiée des anomalies de la migration neuronale qui est détaillée sur cette autre page. L'anomalie génétique (le plus souvent une mutation) va entraîner un défaut de prolifération, un défaut de migration ou un défaut d'organisation du cortex cérébral. Ces défauts sont parfois associés chez un même patient. Les malformations dûes à une anomalie métabolique ou retrouvées en association avec un remaniement chromosomique sont également traitées ci-dessous.
Ce gène est l'homologue du gène de drosophile "abnormal-spindle" qui est nécessaire à la bonne organisation du fuseau mitotique des neuroblastes embryonnaires. Le gène humain est localisé en 1q31. Il est très fortement exprimé au niveau des sites primaires de neurogenèse corticale chez la souris. Toutes les mutations connues à l'heure actuelle sont des mutations tronquantes. Tous les patients présentent une microcéphalie primaire importante avec des périmètres craniens situés entre -5 et -7 déviations standard (Bond et al. 2002). Ils présentent également un retard mental modéré mais pas de dysmorphie ni d'autre signe clinique caractéristique.
Ce gène, localisé en 20q13, code pour l'ADP-ribosylation factor guanine nucleotide-exchange factor-2. Ce gène est important pour le traffic vésiculaire et son dysfonctionnement provoque des effets importants sur la prolifération et la migration cellulaire. On ne connaît à l'heure actuelle que deux mutations dans ce gène, toutes les deux identifiées dans des familles turques consanguines (Sheen et al. 2004). Outre une microcéphalie, ces patients présentent également une hétérotopie nodulaire périventriculaire.
Ce gène est localisé en 17p13 dans la région généralement délétée dans le syndrome de Miller-Dieker (Reiner et al. 1993). La protéine LIS1 est capable d'interagir avec la dynéine cytoplasmique et intervient dans les processus de nucleokinèse, en particulier dans le système nerveux au cours du développement. Outre des délétions totales du gène dans les cas de syndrome de Miller-Dieker, on trouve des mutations ponctuelles dans le gène LIS1. De rares mutations somatiques peuvent provoquer l'apparition d'une "bande" de substance grise dans la substance blanche et donc des apparences de double-cortex, à l'image de ce qui se produit chez les femmes conductrices d'une mutation dans le gène DCX.
Ce gène est localisé en Xq28 (Fox et al. 1998). Il code pour une protéine capable de s'associer au cytosquelette d'actine et de réguler son organisation en s'associant à certaines protéines cytoplasmiques. Le mode d'hérédité est dominant lié au chromosome X. Seules les femmes sont atteintes de la forme classique d'hétérotopie nodulaire périventriculaire, le seul signe clinique associé est une épilepsie (il existe de rares cas de garçons qui présentent des malformations associées).
Ce gène est localisé en Xq22 ( Gleeson et al. 1998 ; des Portes et al. 1998). Il code pour la "doublecortine", une protéine capable de se lier aux microtubules et de les stabiliser, facilitant ainsi la migration cellulaire (neuronale en particulier). Le mode d'hérédité est lié au chromosome X. Les garçons sont atteint d'une forme sévère de lissencéphalie (retard mental sévère, épilepsie). Les femmes porteuses d'une mutation dans le gène présentent généralement une bande de neurones hétérotopiques dans la substance blanche (le "double-cortex").
Le gène reeline est localisé en 7q22 chez l'Homme (Hong et al. 2000). Ce gène est très connu à cause du mutant murin reeler qui a permi le clonage du gène homologue en 1995. La protéine reeline est très fortement exprimée par les cellules de Cajal-Retzius. Elle est essentielle pour une bonne lamination corticale. Les rares patients décrits avec une mutation dans ce gène présentent une lissencéphalie modérée et une hypoplasie cérébelleuse importante.
Le gène est localisé en Xp22 chez l'Homme (Stromme et al. 2002). Il s'agit de l'homologue du gène homéotique aristaless de drosophile. Chez la souris, ARX est fortement exprimé dans le cortex cérébral et serait important pour la spécification de certains types neuronaux ainsi que pour le guidage axonal. Des mutations dans ce gène provoquent une forme particulière de lissencéphalie associée à une ambiguité génitale (XLAG), le syndrome de West, le syndrome de Partington et certaines formes de retard mental lié au chromosome X.
Ce gène, localisé en 12q13 (Keays et al. 2007), code pour la tubuline alpha 1. Ce gène est important pour la formation des hétérodimères de tubuline. Son dysfonctionnement provoque des effets importants sur la prolifération et la migration cellulaire. Outre les anomalies du cortex cérérbral, les patients porteurs d'une mutation dans TUBA1A présentent également des anomalies du cervelet, de l'hippocampe, du corps calleux et du tronc cérébral (Poirier et al. 2007).
Le gène est localisé en 10q26 chez l'Homme (Brunelli et al. 1996). Il s'agit de l'homologue du gène homéotique empty-spiracles de drosophile. Avec le gène PAX6, EMX2 est impliqué dans la régionalisation du néocortex. Toutes les mutations connues dans ce gène ont été identifiées par le même groupe.
Le gène est localisé en 16q13 chez l'Homme (Piao et al. 2004). Il s'agit d'un récepteur couplé aux protéines G fortement exprimé par les cellules progénitrices neuronales. Les mutations connues dans ce gène provoquent toutes une polymicrogyrie fronto-pariétale bilatérale.
Les peroxysomes sont impliqués dans diverses réactions biochimiques (oxydation de certains acides gras, métabolisme des peroxydes). Ils sont anormaux dans plusieurs pathologies chez l'Homme et en particulier dans le syndrome de Zellweger. Ce syndrome peut être provoqué par une mutation dans l'un des nombreux gènes PEX (PEX1, PEX3, PEX12, PEX14, PEX26). Une polymicrogyrie est retrouvée dans ce syndrome mais elle n'est pas isolée (pour revue voir Brosius et Gartner, 2002). Les patients présentent également une hypotonie néonatale, une dysmorphie faciale, anomalies rénales et hépatiques. La polymicrogyrie est donc secondaire à l'atteinte métabolique généralisée.
Ce syndrome induit une forme particulière de lissencéphalie appelée "cobblestone lissencéphalie" à cause de l'apparence "caillouteuse" de la surface cérébrale. On le trouve également sous le nom de HARD +/- E à cause du phénotype des patients atteints : hydrocéphalie, agyrie, dysplasie rétinienne, avec ou sans encéphalocèle. Les patients présentent la plupart du temps une dystrophie musculaire et ont une espérance de vie très réduite. Pour revue, voir van Reeuwijk et al. 2005.
Cette pathologie est avant tout une dystrophie musculaire (Chiyonobu et al. 2005). Tous les patients sont retardés mentaux et plus de 80% des patients présentent des malformations cérébrales, en particulier une polymicrogyrie. Une confusion peut parfois être faite avec certaines formes de syndrome de Walker-Warburg. Ce gène est localisé en 9q31 chez l'Homme.
MELAS est un acronyme pour myopathie mitochondriale, encéphalopathie, acidose lactique et pseudo-crises d'apoplexie. Le syndrome est le plus souvent causé par une mutation récurrente dans un gène mitochondrial de l'ARN de transfert Leucine (Keng et al. 2003). D'autres ARN de transfert peuvent être impliqués. Une polymicrogyrie a été mise en évidence chez une patiente présentant une mutation typique. Il est possible que cette association soit fortuite puisqu'elle ne concerne qu'un seul cas.
Chez un garçon présentant une encéphalopathie néonatale sévère, une association entre une mutation dans MeCP2 et polymicrogyrie bilatérale périsylvienne a été rapportée (Geerdink et al. 2002). Cette association n'a pas été retrouvée chez d'autres patients présentant une mutation dans le gène MeCP2.
De très nombreux remaniements chromosomiques ont été rapportés chez des patients présentant une malformation corticale. Ces remaniements sont souvent complexes et déséqulibrés, ce qui réduit fortement leur intérêt pour isoler de nouveaux gènes. Quelques anomalies chromosomiques sont cependant plus souvent rapportées, elles sont détaillées ci-dessous. En ce qui concerne la polymicrogyrie, une synthèse très documentée est disponible (Jansen et Andermann 2005).
Plusieurs patients présentant la délétion 22q11 et une polymicrogyrie ont été décrits (Sztriha et al. 2004). Cette association, si elle n'est pas exceptionnelle, reste néanmoins rare. Différents types de polymicrogyrie ont été décrits en fonction de leur topographie et de leur localisation (unilatérale ou bilatérale).
Ce remaniement chromosomique très connu est à l'origine du syndrome de Miller-Dieker. Le gène LIS1 est situé dans l'intervalle délété et est responsable de la lissencéphalie observée chez les patients (voir ci-dessus et Cardoso et al. 2003).
Deux patients présentant une trisomie 5p15 ont été rapportés en 2003 (Sheen et al. 2003). Ils sont tous les deux une hétérotopie nodulaire périventriculaire. Cette région du chromosome 5 contient donc potentiellement un nouveau locus pour ce type de malformation corticale.