Le réseau EuroRETT
Un réseau européen sur le syndrome de Rett.
E-Rare est une initiative européenne destinée à promouvoir la recherche sur les maladies rares. Il s’agit d’un réseau de 9 partenaires issus de 8 pays
(Belgique, France, Allemagne, Israël, Italie, Espagne, Pays-Bas, Turquie) qui souhaitent promouvoir la recherche trans-nationale en réseau sur les maladies
rares. Ce programme est financé par la communauté européenne dans le cadre de son 6ème programme cadre depuis 2006.
Le premier appel d’offre a été lancé au printemps 2007. Dans ce cadre, plusieurs laboratoires européens et non-européens ont décidé de s’unir pour
présenter un réseau de recherche sur le syndrome de Rett. Je coordonne cette demande. Notre réseau se nomme EuroRETT. Après un long processus d’expertise
interne et externe, notre dossier a été retenu au mois d’octobre 2007 parmi 13 dossiers prioritaires pour être financés (sur plus de 100 dossiers expertisés).
Il naît chaque année 250 filles atteintes du syndrome de Rett dans l’Union Européenne (20 naissances par mois). On sait désormais que l’on retrouvera une
mutation dans le gène MECP2 chez l’immense majorité de ces enfants (95%) et une mutation dans le gène CDKL5 chez un petit nombre d’entre elles (surtout
chez les formes atypiques). En plus des mutations identifiées dans les cas typiques de syndrome de Rett, un nombre croissant de mutations et de duplications
sont décrites chez des garçons ou des filles qui présentent des phénotypes neurologiques différents du syndrome de Rett. Ces phénotypes s’étendent des
encéphalopathies néonatales les plus sévères jusqu’à des retards mentaux modérés.
En dépit d’une origine génétique homogène pour la majorité des cas, le phénotype des patients porteurs d’une mutation dans les gènes MECP2 ou CDKL5 est
variable. Cependant, la relation entre génotype et phénotype reste largement discutée. Pour progresser dans ce domaine, il est important de construire
de grandes cohortes de patient au niveau international. Ces cohortes constituent une ressource essentielle pour la recherche fondamentale ainsi que pour
le développement thérapeutique. Bien que ces cohortes existent dans plusieurs pays, elles sont dispersées et ne sont pas intégrées au niveau européen.
La création d’une telle base de données intégrée constitue le premier objectif et l’établissement de relations génotype-phénotype le second objectif
du réseau EuroRETT.
La protéine MECP2 est un répresseur transcriptionnel qui peut se fixer sur certains gènes cibles et qui peut modifier la structure de l’ADN.
La protéine CDKL5, quant à elle, est capable d’interagir avec la protéine MECP2 pour moduler son activité. Ces deux protéines pourraient donc être impliquées
dans des processus moléculaires communs. Les mécanismes qui conduisent aux déficits neurologiques majeurs observés chez les patients porteurs d’une mutation
dans ces gènes ne sont hélas toujours pas compris. Plusieurs laboratoires ont identifié des cibles pour le protéine MECP2 mais le lien entre ces cibles et
le phénotype neurologique n’est pas compris non plus. Le troisième objectif du réseau EuroRETT consistera à étudier les modifications de l’ADN dans le
syndrome de Rett et à étudier les cibles et interacteurs de la protéine MECP2.
Depuis 2000, plusieurs modèles animaux du syndrome de Rett ont été produits. Ces modèles ont montré que le phénotype des animaux était provoqué par
le mauvais fonctionnement des neurones matures en l’absence de protéine MECP2. Les neurones des animaux modèle ont une architecture et un fonctionnement
électrique anormaux. Le quatrième objectif du réseau EuroRETT sera d’étudier précisemment la nature des anomalies neuronales dans le syndrome de Rett.
Des résultats récents démontrent qu’il est possible d’inverser le cours de la maladie en ré-exprimant la protéine MECP2 chez des animaux malades. Il serait
donc théoriquement possible de « guérir » le syndrome de Rett si on pouvait utiliser une stratégie adaptée. Bien que la thérapie génique soit toujours hors
de portée, il est possible de réfléchir à des approches pharmacologiques et de promouvoir leur développement. Plusieurs équipes européennes sont activement
engagées dans des essais chez l’Homme et l’animal et cet aspect constitue le cinquième objectif du réseau EuroRETT.
Nous porterons également une attention particulière aux associations de parent qui ont soutenu notre demande : AFSR en France, ERS en Allemagne, IRSC
en Israël, AIR et ProRett en Italie, ACSR et AVSR en Espagne ainsi que Rett Syndrome Europe. Un site internet dédié au réseau permettra de présenter,
en des termes accessibles et en plusieurs langues, les travaux des laboratoires du réseau EuroRETT.
Le syndrome de Rett est un modèle à plusieurs titres. Tout d’abord, le gène responsable est impliqué dans les processus de remodelage de l’ADN qui sont
d’une importance capitale pour la régulation de l’expression du génome. Ce syndrome est également l’un des rare pour lequel une réversibilité a été démontrée
chez l’animal, bien qu’aucun traitement ne soit aujourd’hui disponible. Il s’agit également d’un modèle de dysfonctionnement des neurones matures.
Toutes ces raisons, combinées à l’action essentielle des associations de malades pour soutenir la recherche, ont généré un intérêt majeur pour cette pathologie
et sont à l’origine d’un important effort de recherche fondamentale et clinique. Les travaux conduits sur le syndrome de Rett pourraient avoir un impact significatif
pour d’autres secteurs de la génétique humaine et des neurosciences. Cet intérêt est évident au niveau européen mais les différents groupes n’étaient pas
encore organisés en réseau pour échanger et collaborer efficacement. C’est désormais chose faite avec la création du réseau EuroRETT, qui sera financé à
hauteur de 1,5 millions d’euros pour une période de 3 ans.
PARTICIPANTS
Equipe 1 (coordination ) Laurent Villard – Inserm U910 – Marseille, France.
Equipe 2 Thierry Bienvenu – Inserm U567 – Paris, France.
Equipe 3 Vania Broccoli – Institut San Raffaele – Milan, Italie.
Equipe 4 Cristina Cardoso – Centre Max Delbrück – Berlin, Allemagne.
Equipe 5 Manel Esteller – Centre National du Cancer – Madrid, Espagne.
Equipe 6 Eva Gak – Centre Médical Sheba – Tel Hashomer, Israël.
Equipe 7 Peter Huppke – Faculté de Médecine – Göttingen, Allemagne.
Equipe 8 Giovanni Laviola – Institut Supérieur de la Santé – Rome, Italie.
Equipe 9 Giovanni Lévi – CNRS 5166 – Paris, France.
Equipe 10 Silvia Russo – Istituto Auxologico Italiano – Milan, Italie.