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THÉRAPIE GÉNIQUE

Thérapie génique pour les "MECP2-pathies"

Notre unité bénéficie, sous la responsabilité du Pr. Nicolas Lévy (directeur d'unité) d'un programme stratégique de l'Association Française contres les Myopathies (AFM). Ce programme soutien la réalisation de projets de recherche et de développement thérapeutique pour plusieurs maladies génétiques, dont le syndrome de Rett.








NOS RÉSULTATS

Ni les patientes atteintes du syndrome de Rett, ni les souris modèle de la pathologie ne présentent de signes de dégénérescence cellulaire. Ceci suggère que la maladie est provoquée par un dysfonctionnement des réseaux neuronaux plutôt que par une perte de neurones. Grace à des travaux menés chez des souris modèle du syndrome de Rett, l’équipe d’Adrian Bird, en Ecosse, a montré en 2007 que ce syndrome était réversible si la protéine Mecp2 était ré-exprimée, même à un stade avancé de la maladie (Guy et al., 2007). Ces résultats ont encouragé plusieurs équipes à entreprendre des essais de thérapie génique pour le syndrome de Rett.


En 2011, notre équipe de recherche, avec le soutien de l’AFM, s’est lancée dans le développement d’un projet de thérapie génique chez les souris modèle du syndrome de Rett (souris déficientes pour le gène Mecp2). Comme vecteur viral, notre choix s’est porté sur l’AAV9 (virus adéno-associé de sérotype 9) car il est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique après injection intraveineuse et d’infecter le système nerveux central. Dans une optique translationnelle, c’est-à-dire potentiellement transférable aux patientes atteinte du syndrome de Rett, nous avons décidé d’injecter notre vecteur par voie intraveineuse chez des souris symptomatiques et non pas directement dans le cerveau (à cause des risques associés à cette procédure).


Des travaux publiés par deux autres équipes ont validé la thérapie génique comme moyen de traitement du syndrome de Rett. Cependant, l’efficacité de la thérapie génique était démontrée chez des souriceaux uniquement, avec peu d'effets bénéfiques chez la souris ymptomatique (Gadalla et al, 2013 ; Garg et al, 2013).


Nos travaux publiés dans la revue Neurobiology of Disease (Matagne et al., 2017) étudient les effets thérapeutiques après injection intraveineuse chez la souris Rett d’un vecteur AAV9 exprimant une version optimisée* de la séquence du gène Mecp2 contrôlée par son propre promoteur. Nos études de quantification montrent que le vecteur de thérapie génique infecte 10 à 20% des neurones dans le cerveau des souris modèles (Figure 1).





Figure 1 : Image (A) montrant l’expression de la protéine Mecp2 (en vert) parmi toutes les cellules du cerveau dont les noyaux sont marqués en bleu (DAPI) et les cellules gliales et les vaisseaux sanguins en rouge (GFAP). La quantification (B) du nombre de celllules exprimant Mecp2 chez les souris Rett traitées (AAV9-MCO KO) et non traitées (KO) est exprimée en pourcentage par rapport aux souris sauvages.



Malgré ce niveau faible de cellules infectées, des améliorations, moteur et respiratoire conduisant à une amélioration de l’état général et de la durée de vie des animaux sont observées (Figure 2).






Figure 2 : Exemple d’amélioration des fonctions sensorimotrice (A) et respiratoire (B) chez la souris Rett après administration du vecteur de thérapie génique (KO-MCO) par rapport aux souris non traitées (KO) et aux souris sauvages(WT).



Nos travaux futurs seront également dédiés au développement d’approches alternatives permettant d’augmenter le passage de la barrière hémato-encéphalique et ainsi d’augmenter le nombre de cellules nerveuses infectés.       

Ces premiers résultats et nos recherches futures devraient fournir des informations très importantes pour la validation de l’utilisation de la thérapie génique pour le traitement du syndrome de Rett.

 
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