syndrome de rett

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PHARMACOLOGIE

Développement de nouveaux traitements pour le syndrome de Rett.

Nous traitons les souris modèles pour le syndrome de Rett en utilisant une approche pharmacologique.

Nous avons une stratégie double :

1- tester des molécules qui disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et qui pourraient être utilisées efficacement (et rapidement) pour combattre certains signes cliniques du syndrome de Rett;

2- tester des molécules dont une première preuve de concept indique qu’elles pourraient avoir un intérêt pour améliorer les signes cliniques de la maladie (molécules modifiées chimiquement par rapport à l’existant, molécules sans AMM mais aux capacités potentiellement intéressantes etc.).

Ces programmes imposent une gestion rigoureuse des animaux modèles et de leur traitement (administré par voie orale ou par injection, à fréquence fixe).

L'Agence Nationale de la Recherche (ANR), a financé le programme RettCure qui a été conduit dans notre équipe entre 2009 et 2011. Ce programme associait notre équipe et la société TARGEON, qui développe de nouveaux composés chimiques actifs sur le système nerveux central.
L'objectif du programme RettCure était de développer de nouveaux traitements pour les symptômes respiratoires et moteurs du syndrome de Rett. La société TARGEON était chargée de choisir et synthétiser les molécules candidates et notre équipe de traiter les souris modèle du syndrome de Rett. Nous avons testé une dizaine de molécules candidates et évalué les signes cliniques des animaux après traitement. Si aucune molécule n’a montré d’effets significativement positifs dans ces essais pré-cliniques, les résultats obtenus nous ont permis d’éliminer quelques pistes et d’en favoriser d’autres (en cours de test de notre laboratoire).



Les souris modèles du Syndrome de Rett présentent un dysfonctionnement du transport du BDNF le long des axones.


Le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) est un membre de la famille des neurotrophines qui sont des facteurs de croissance impliqués dans la croissance, la différenciation et la survie des neurones. Le BDNF représente l’un des principaux facteurs dérégulé dans le cerveau des souris déficientes en Mecp2 et les patientes Rett. La réduction des contenus en Bdnf est également étroitement corrélée à la morphologie anormale des neurones Mecp2-déficients. Par ailleurs, une surexpression de BDNF dans le cerveau des souris déficientes en Mecp2 conduit à un sauvetage de la morphologie et de la fonction neuronale. En résumé, ces données indiquent que le BDNF joue un rôle essentiel dans l'apparition et la progression du phénotype neurologique causé par un dysfonctionnement du gène Mecp2. Récemment, nous avons fait une découverte importante qui démontre que le transport axonal du BDNF est altéré en l'absence de Mecp2. Par ailleurs, nous avons constaté que l'expression de plusieurs gènes impliqués dans le transport du Bdnf le long des axones, tels que l’huntingtine (htt) et de la protéine huntingtine-associé  1 (Hap1), est progressivement réduite dans le cerveau de souris Mecp2 déficient, en corrélation avec la progression de la maladie (Fig. 1). Ce résultat est intéressant et intrigant car il indique un chevauchement partiel entre la maladie de Huntington et le syndrome de Rett. En effet, la maladie de Huntington est due à une altération de la protéine huntingtine. Par ailleurs, nos résultats ont montré que la vitesse de BDNF vésicules contenant de l'axone des neurones Mecp2 déficientes en est réduite et que les ré-expression de Mecp2 dans ces même cellules est capable de sauver ce déficit. Enfin, le traitement des souris déficientes en Mecp2 in vivo avec la cystéamine, une molécule qui augmente indirectement le transport et la sécrétion des vésicules de BDNF, améliore la durée de vie et corrige certaines anomalies motrices, ce qui suggère une nouvelle stratégie thérapeutique pour le syndrome de Rett.



Le transport vésiculaire de la protéine BDNF est lié en grande partie au réseau de microtubules.  Ce transport est modulé par Mecp2 qui  contrôle les taux de protéines Htt et Hap1. Les protéines Htt et HAP1 sont impliquées dans la modulation de plusieurs moteurs moléculaires pour promouvoir le trafic de protéines telles que la neurotrophine BDNF. Par son rôle sur la transcription, Mecp2 permet le maintien de l'expression du BDNF et des protéines clés impliqués dans son transport. En résumé, la réduction de Mecp2 agit sur la transcription du Bdnf mais aussi des gènes qui régissent son transport (Htt, Hap1), conduisant à 1) la réduction de la protéine BDNF et 2) une alteration de son transport.



La cystéamine améliore le phénotype moteur des souris modèles pour le syndrome de Rett.

Il s’agit de résultats obtenus par notre équipe, en collaboration avec l’équipe de Frédéric Saudou, et publiés en 2012 (Roux et al. 2012). Nous avons montré que la vitesse de déplacement des vésicules contenant du facteur de croissance BDNF est ralentie dans les axones des neurones déficient pour la protéine MECP2. En fait, nous avons montré qu’il s’agissait vraisemblablement d’un déficit global, qui affecte plusieurs molécules devant être transportées dans les axones. En traitant les souris déficientes pour MECP2 avec de la cystéamine, une molécule qui augmente la sécrétion des vésicules de BDNF, nous avons pu accroitre la durée de vie des souris malades et réduire leurs déficits moteurs. Il s’agit là d’une nouvelle stratégie potentielle d’intervention pharmacologique qui devrait être testée prochainement chez les patientes.



Il est possible de corriger une partie du phénotype respiratoire chez l'animal


Nous avons démontré qu'il est possible de traiter en partie les troubles respiratoires en proposant une intervention pharmacologique appropriée (Roux et al., 2007).

L'administration de désipramine chez la souris permet de corriger partiellement les anomalies respiratoires.

Depuis que notre laboratoire a démontré l'existence d'anomalies bioaminergiques dans un modèle animal du syndrome de Rett, nous tentons de développer des approches pharmacologiques qui permettraient de soulager certains des signes cliniques et en particulier les troubles respiratoires qui provoquent plus d'un quart des décès dans cette maladie.
Nous avons utilisé la désipramine car il s'agit de l'inhibiteur de recapture de la noradrénaline le plus spécifique. Nous avons traité arbitrairement les animaux malades lorsqu'ils commencaient à montrer un nombre d'apnées par heure largement anormal (fixé à 100 dans notre étude). Cette période correspond à peu près au moment où l'on observe le déficit maximal du nombre de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase. Les animaux ont été divisés en deux groupes, le premier a été traité avec un placebo et le second avec de la désipramine. Dans le groupe placebo, les apnées continuent à augmenter jusqu'à entrainer la mort de l'animal environ deux semaines plus tard (D+14, voir ci-dessous). Dans le groupe traité avec la désipramine, la respiration est stabilisée et le nombre d'apnée est très largement inférieur à celui du groupe placebo (-75% après trois jours de traitement). Ce rythme peut être maintenu pendant environ 5 semaines.













Le traitement utilisé restaure un nombre normal de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase.

Notre protocole entraîne également la correction partielle des anomalies cellulaires qui sont observées dans ce modèle ce qui indique un certain degré de réversiblité, un élément particulièrement important pour les malades. Nous savons désormais que les neurones ne sont pas éliminés par apoptose et que le traitement par la désipramine n'induit pas de prolifération cellulaire.
Nous avons donc émis l'hypothèse que nous détectons moins de neurones qui expriment la tyrosine hydroxylase chez les animaux malades parce que ces cellules perdent leur phénotype. Pour tester cette hypothèse, nous avons compté les neurones TH+ après deux semaines de traitement par la désipramine. Le traitement n'entraine aucune modification du nombre de neurones TH+ chez les contrôles sauvages. Par contre, le traitement de deux semaines ramène le nombre de neurones exprimant la tyrosine hydroxylase à un niveau comparable à celui des animaux normaux.


La durée de vie des animaux traités augmente significativement.

Nous avons mesuré la durée de vie maximale des animaux traités par la désipramine. Nous avons appliqué le même protocole que précédemment mais nous avons poursuivi le traitement aussi longtemps que possible, jusqu'à la mort des animaux traités. Le premier groupe d'animaux n'a pas reçu de traitement est a eu une durée de vie d'environ 57 jours. Le second groupe a été traité par un placebo et sa durée de vie est similaire. Par contre, un troisième groupe a été traité par la désipramine et les animaux ont survécu jusqu'à 91 jours +/- 11 jours. Ces chiffres représentent une augmentation de près de 50% de la durée de vie des animaux traités.



Mise en place d'un essai clinique de phase II pour tenter de traiter les troubles respiratoires.

Ces travaux sont à la base d'un essai clinique de phase II qui est en cours sous la promotion de l'Assistance Publique Hôpitaux de Marseille. Ils constituent le premier exemple d'application thérapeutique issus de la recherche fondamentale sur le modèle animal du syndrome de Rett.






L'essai clinique est coordonné par le Professeur Josette Mancini du service de Neurologie Pédiatrique de l'Hôpital d'Enfants de la Timone. ll s'agit d'étudier les effets de la désipramine sur les paramètres neuro-végétatifs de l’enfant souffrant de syndrome de Rett.

 
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